Soutenance de thèse de CARLIN Gildas
Titre de thèse
Développement d'une approche in silico pour prédire la migration cellulaire guidée par des topographies dynamiques
Developing in silico avatars of cells to predict and drive cell migration on travelling waves
Résumé de la thèse
La migration cellulaire est un processus clé dans la formation et l'organisation des tissus qui composent le corps humain. Dès le début de la morphogenèse, les cellules de différents phénotypes et de différentes fonctions migrent de manière guidée sur de longues distances pour atteindre leur destination cible afin d'y structurer les tissus. Dans le domaine de l'ingénierie tissulaire, la migration cellulaire constitue le premier vecteur de reformation tissulaire. Les stratégies qui visent à stimuler les cellules du patient en recréant les conditions originelles de la morphogenèse constituent une voie prometteuse.
En combinant des approches in vitro et in silico, il a été montré que certaines cellules, lorsqu'elles migrent, sont sensibles à la courbure du substrat, phénomène nommé curvotaxie. Un biais apparaît alors dans le processus stochastique de migration et génère un guidage vers les régions concaves. Cependant, les expériences qui ont été menées jusqu'à maintenant, en utilisant des substrats courbes variés, montrent que la curvotaxie s'apparente plus à un biais qu'à un guidage fort de la migration dans une direction donnée.
J'émet l'hypothèse que la migration peut être guidée si les cellules sont soumises continuellement à un gradient de courbure : concave devant et convexe derrière comme ce serait le cas si des vagues de surface se propageaient dans le substrat. J'introduis ici le concept de curvotaxie dynamique, la sensibilité potentielle des cellules à la courbure dynamique. Pour étudier la curvotaxie dynamique dans le cadre de ma thèse, j'ai développé une approche théorique et numérique. Au prix de certaines simplifications biologiques, la modélisation in silico fournit des informations sur le comportement des cellules et les mécanismes sous-jacents. Outre une compréhension théorique de la curvotaxie dynamique, ma thèse permet d'identifier des patrons de surfaces dynamiques auxquels les cellules seraient sensibles. Cette thèse a aussi été l'occasion de développer une ébauche de dispositif expérimental générant des courbures dans une gamme compatible avec la curvotaxie.
Dans son ensemble, cette thèse met en évidence le potentiel de la curvotaxie, à la fois comme cadre d'étude pour mieux comprendre les phénomènes biologiques liés à la migration cellulaire, et comme source d'inspiration pour le développement de nouveaux substrats intelligents et dynamiques pour l'ingénierie tissulaire.
Thesis resume
Cell migration is a key process in the formation and organization of the tissues that make up the human body. From the earliest stages of morphogenesis, cells with different phenotypes and functions undergo guided migration over long distances to reach their target destinations, where they contribute to tissue organization and structure. In the field of tissue engineering, cell migration constitutes a primary driver of tissue regeneration. Strategies aimed at stimulating a patient's own cells by recreating the original conditions of morphogenesis therefore represent a promising avenue.
By combining in vitro and in silico approaches, it has been shown that certain cell types are sensitive to substrate curvature during migration, a phenomenon known as curvotaxis. This sensitivity introduces a bias into the stochastic migration process, resulting in preferential guidance toward concave regions. However, experiments conducted to date using a variety of curved substrates indicate that curvotaxis resembles a migratory bias rather than a strong guidance mechanism directing migration along a specific path.
I hypothesize that migration can be effectively guided when cells are continuously exposed to a curvature gradient, with a concave region ahead and a convex region behind, as would occur if surface waves were propagating through the substrate. In this work, I introduce the concept of dynamic curvotaxis, defined as the potential sensitivity of cells to time-varying curvature. To investigate dynamic curvotaxis within the framework of this thesis, I developed a theoretical and computational approach. Although this approach relies on certain biological simplifications, in silico modeling provides valuable insights into cellular behavior and the underlying mechanisms. Beyond advancing a theoretical understanding of dynamic curvotaxis, this thesis identifies patterns of dynamic surface deformation to which cells may be sensitive. It also provided an opportunity to develop a preliminary experimental device capable of generating curvatures within a range compatible with curvotactic responses.
Taken together, this thesis highlights the potential of curvotaxis both as a framework for improving our understanding of biological processes associated with cell migration and as a source of inspiration for the development of novel intelligent and dynamic substrates for tissue engineering.